你用对了么,铂类药物的不良反应管理

糖皮质激素类药物(Glucocorticoids,GCs)因具有抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素、影响代谢等作用,在临床使用价值大。但不合理地使用不仅达不到治疗效果,反而会增加 GCs 不良反应发生率。下面举实例介绍肿瘤科如何合理使用 GCs。

发生口腔溃疡的应对

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紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产品,临床广泛用于肺癌、乳腺癌、卵巢癌等。为了防止发生严重的过敏反应,所有接受紫杉醇治疗的患者均应事先进行预防用药处理,主要包括以下三点:

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口腔黏膜的上皮细胞是人体新陈代谢和生长最快的细胞,抗肿瘤药的细胞毒性首先损伤上皮细胞,导致口腔黏膜反应,如咽炎、口腔溃疡、口腔黏膜炎,黏膜反应是肿瘤化疗中常见的一种并发症,多数情况都与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤和蒽环类抗生素有关,分子靶向药吉非替尼、依马替尼、索拉替尼、舒尼替尼也可引起口腔溃疡、黏膜炎。应对口腔溃疡的措施有:

导读

  1. 在用紫杉醇之前 12 及 6 小时左右给予口服地塞米松,或在紫杉醇之前 30~60 分钟左右给予静脉滴注地塞米松;

  2. 在紫杉醇之前 30~60 分钟,给予肌肉注射苯海拉明;

  3. 在紫杉醇之前 30~60 分钟,给予静脉注射西咪替丁或雷尼替丁。

适应证

进行有效口腔护理(常用3%碳酸氢钠、1.5%过氧化氢、0.1%氯己定溶液漱口)。

铂类药物因其独特的抗癌机制和广泛的抗癌谱,已成为目前临床上使用最广的化疗药物之一,作为基本药物被广泛用于肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和头颈部肿瘤等常见恶性肿瘤的治疗。

那么问题来了,临床工作中,上述三种预处理药物是否可由其他药物替代?如:

  1. 抗肿瘤治疗,主要用于治疗恶性淋巴瘤等;

真菌感染应用制霉素液(1000U/100毫升)漱口;

铂类药物虽然好用,不良反应也很多。我们一起来看各种不良反应的应对措施。

地塞米松能否用其他糖皮质激素替代?

2. 辅助抗肿瘤治疗,包括上腔静脉综合征、颅内压升高、肿瘤引起的脊髓压迫或肿瘤引发的自身免疫性疾病等;

局部应用硫糖铝—利多卡因—苯海拉明组成的糊剂,并应用氯己定口腔溃疡膜、口腔溃疡软膏。

血液学毒性

苯海拉明能否用异丙嗪等替代?

3. 防治肿瘤相关不良反应,主要用于某些抗肿瘤药物给药前的预处理、放化疗相关性呕吐的止吐治疗和炎症损伤的抗炎治疗等。

防止和处理这些并发症,应进行有效的口腔护理。

作为非周期特异性细胞毒药物,铂类衍生物在杀灭肿瘤细胞的同时,对人体正常的造血细胞亦有不同程度的损害,血液学毒性是铂类衍生物最常见的不良反应之一。

西咪替丁能否用质子泵抑制剂替代?

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皮肤干燥或甲沟炎症的应对

铂类药物引起骨髓抑制的临床特征

为方便临床合理使用预处理药物,归纳总结如下,以期对临床有些许帮助。

禁忌证

许多抗肿瘤药如吉非替尼、依马替尼、厄洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、拉帕替尼、吉西他滨等在治疗数周后,35%左右患者的胳膊和大腿会干燥伴瘙痒,部分发展为皮脂缺乏性湿疹,尤其是老年人。

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过敏反应

禁忌证包括对 GCs 过敏、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、未能控制的感染。但是,在必须要使用 GCs 的情况下,严密监测上述病情变化的同时,慎重使用 GCs。

另一些抗肿瘤药吉非替尼、厄罗替尼、去氧氟尿苷、卡培他宾有致甲沟炎的报告,使甲外侧肉芽组织形成并向甲内生长,伴有红斑、压痛、指甲外侧隆起、开裂、化脓性肉芽肿;帕尼单抗、西妥昔单抗可造成甲床炎;甲氨蝶呤、环磷酰胺可使指甲脱落;表柔比星、多柔比星可致甲床部位色素沉着、指甲松离。氟尿嘧啶用后可出现皮炎、皮肤肥厚、皮疹和甲床变黑等。为防治皮肤干燥,应避免使用肥皂,缩短淋浴时间,尽量用温水;尽量使用润肤乳、20%尿素乳膏、局部糖皮质激素制剂。预防指甲病的措施有:常剪指甲,保持甲周卫生;口服抗生素,米诺环素或多西环素100毫克/天。

铂类药物引起粒细胞减少、血小板减少、贫血等症状的处理原则与其它细胞毒类药物类似。需根据患者骨髓抑制程度、疾病类型、化疗方案、患者是否具有高危因素以及治疗的目的等因素进行综合判断,

常发生在用药后 10 分钟内

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抗肿瘤药注射液外渗时的应对

粒细胞减少

紫杉醇所致过敏反应发生率为 39%,其中严重过敏反应发生率为 2%,多为Ⅰ型过敏反应,又称速发型变态反应,表现为支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压。几乎所有的反应都发生在用药后最初的 10 分钟内,严重反应常发生在用紫杉醇后 2~3 分钟,3 个疗程之后就不会出现严重的过敏反应。

用药剂量和疗程

绝大部分化疗药物对皮肤、皮下组织、黏膜及血管有明显的刺激性,给患者带来痛苦,甚至可造成皮下组织坏死。因此,在使用化疗药物时,应注意做好注射部位血管外渗的防护和处理,减少药物血管外渗的风险:化疗应当由具有资质的专业人员操作;当化疗药渗漏时,应立即停止注射;根据化疗药的特性采取相应的防治措施,一般可用1%普鲁卡因注射液局部封闭,局部进行冷敷,以减轻皮肤坏死的机会;局部使用解毒剂是蒽环类化疗药外渗处理的重要环节,根据药物渗出量、范围做局部皮下封闭,即由疼痛或肿胀区域行多点注射:地塞米松5毫克加利多卡因100毫克局部封闭,一日1次,连续3天,以减轻局部疼痛和炎症反应;给予氢化可的松琥珀酸钠50~200毫克或8.4%碳酸氢钠5毫升加地塞米松4毫克,局部静脉注射或渗漏部位多处皮下注射;透明质酸酶300U加0.9%氯化钠注射液2毫升局部注射,或透明质酸酶2毫升加地塞米松5毫克加5%利多卡因2毫升局部注射。

对于有指征的患者可考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)预防或治疗化疗引起的粒细胞减少,必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。

发生机制

  1. 抗肿瘤治疗

抗肿瘤药诱发腹泻的应对

血小板减少

组胺释放,产生 Ⅰ 型变态反应

如非霍奇金淋巴瘤使用不同的治疗方案应选择不同的 GCs 剂量与疗程。若采用 CHOP 方案,选择泼尼松 100 mg/d,po,d1-5;若采用 CVP 方案,则选择泼尼松 40 mg/,po,d1-5[1]。

抗肿瘤药的消化道毒性是普遍和严重的,包括食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝毒性等。腹泻不仅影响患者的生活质量,且降低疗效。在厄罗替尼的3期研究中,55%患者出现腹泻,而安慰剂组有19%。治疗组3~5级的腹泻发生率有6%,而安慰剂组小于1%。而其他酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼应用腹泻发生率为40%~60%、依马替尼和索拉替尼45%、舒马替尼20%。索拉非尼多在1周后发生,而EGFR抑制剂引起腹泻的中位时间多在14天。与剂量呈依赖性。预防腹泻的措施有:减少剂量;应用洛哌丁胺,首次腹泻后给予4毫克,每隔4小时给2毫克,一日16毫克;餐中及餐后1小时避免饮水,减缓食物通过速度,延缓腹泻。

对于高出血风险的血小板减少患者,应根据其血小板计数及出血情况,考虑在未出血前预防性输注血小板;一些药物如重组人白介素-11、重组人促血小板生长因子,对于血小板的恢复有一定的帮助;必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。

据相关报道,紫杉醇注射液中的辅料聚氧乙基代蓖麻油易导致急性过敏反应的发生,其机制是机体的抗胆固醇抗体与 CrEL 胶团表面的大量羟基结合,激活补体 C3,引起肥大细胞释放组胺,产生Ⅰ型变态反应。

  1. 辅助抗肿瘤治疗

几乎所有抗肿瘤药包括靶向抗肿瘤药吉非替尼、依马替尼、索拉替尼、舒尼替尼均有引起恶心、呕吐、食欲减退的报告。预防呕吐的措施有:进食前1小时或进食后2小时服药;应用甲氧氯普胺、地塞米松、苯海拉明、氯丙嗪,严重者可给予5-羟色胺3受体阻断剂(昂丹司琼、格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼);对化疗后的急性或延迟性恶心、呕吐者,可给予神经激肽受体阻断剂阿瑞吡坦,提高对恶心和呕吐的控制,为预防迟发症状,可服地塞米松或与甲氧氯普胺、苯海拉明联合应用;对脱水严重者可补充液体及电解质。

贫血

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如缓解恶性肿瘤所致的脑水肿[2],一般建议静脉给予 10 mg,之后肌内注射,一次 4 mg,每 6 小时 1 次,直至脑水肿症状消退,并于 5-7 日逐渐停药。用于脑瘤的姑息治疗时,一次 2 mg,一日 2-3 次。

抗肿瘤药引发呕吐的应对

一般来说,轻度贫血、中度不伴随严重症状的贫血可选用促红细胞生成素(EPO),EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。

组胺广泛存在于生物体内,贮存于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒内,在生理功能调节、炎症和变态反应等过程中均有作用。研究发现,组胺受体有 H1、H2、H3 和 H4 四种亚型,激活 H1 受体,由三磷酸肌醇、二脂酰甘油介导,可兴奋支气管与胃肠道平滑肌,增加毛细血管通透性和扩张部分血管;激活 H2 受体,由环磷酸腺苷介导,发挥促胃酸分泌、部分扩张血管和心脏的正性频率作用。

  1. 防治肿瘤相关不良反应

5-HT3受体阻断剂可拮抗5-HT3受体,抑制催吐化学感受区,代表药有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、雷莫司琼、多拉司琼、阿洛司琼、帕洛诺司琼、吲地司琼等,在作用上具有高效、强效的镇吐作用,广泛用于防治癌症化疗、放疗、麻醉、术后所引起的恶心和呕吐。多项报道已证实,5-HT3受体阻断剂联合应用地塞米松或其他糖皮质激素,对预防癌症化疗引起的急性呕吐是最有效和最佳的治疗方案。

消化道反应

另有报道,由于紫杉醇变应原进入机体,刺激机体产生特异性 IgE,与肥大细胞和嗜碱性粒细胞结合,释放多种生物活性介质,如组胺、白三烯,激肽等。紫杉醇所致支气管痉挛性呼吸困难、荨麻疹和低血压等严重的过敏反应均与上述生物活性介质相关。

3.1. 肿瘤病人在放化疗过程中恶心呕吐的发生率约为 70%-80%,为了控制和改善恶心呕吐,NCCN、ASCO 及我国止吐指南[3,4,5]均推荐在使用止吐药NK-1 受体拮抗剂和5-HT3 受体拮抗剂的基础上联合使用地塞米松,可有效控制恶心呕吐,且对加强治疗延迟性呕吐效果更佳。对于不同致吐风险的化疗方案,使用地塞米松的剂量和疗程均有不同,具体用量见下表。

严格控制适应指征5-羟色胺3受体阻断剂仅适于由癌症化疗后或手术所致的呕吐。对妊娠呕吐可选服维生素B6;晕动性或内耳眩晕性呕吐可选用抗组胺药;恐高症或海空作业时呕吐选服甲氧氯普胺;胃动力低下或消化不良所致的呕吐选用促胃肠动力药,如多潘立酮、莫沙必利。

恶心、呕吐

问题 一

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依据半衰期指定给药方案托烷司琼代谢与CYP2D6系相关,分为快、慢代谢型,快代谢型人体的半衰期为7小时,慢代谢型可达30小时。另托烷司琼在肝脏的首过效应与剂量有关,5~15毫克时,其生物利用度大于60%,而45毫克或以上剂量时可增至100%。多拉司琼在体内迅速代谢为作用更强的氢多拉司琼,后者的半衰期为7~9小时。因此宜依据药物半衰期而制定给药方案,昂丹西酮一日3~4次,其他5-HT3受体阻断剂的半衰期长,可一日1次。

化疗相关性恶心呕吐(CINV)是铂类药物最常见的不良反应之一,根据药物引起CINV的发生率,铂类药物属于中-高致吐级别细胞毒药物。

地塞米松能否用其他糖皮质激素替代?

表 1 不同致吐风险的化疗方案中糖皮质激素类药物的用量

警惕不良反应5-羟色胺3受体阻断剂常见头痛、偏头痛、烦躁、焦虑、失眠、抑郁、心悸、便秘、腹泻、口干、口渴、皮疹、头部和上腹部发热感反应;偶见发热、畏寒、疲乏、双足痉挛、暂时性AST及ALT增高、过敏及锥体外系反应;罕见支气管痉挛、心动过速、低血钾症、心电图改变、QT间期改变、癫痫大发作。昂丹司琼可引起精神障碍和焦虑。

铂类药物催吐性分级

在免疫过程中,由于抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,从而引起一系列过敏反应症状。糖皮质激素可减少上述过敏介质的产生,抑制因过敏反应而产生的病理变化,如过敏性充血、水肿、渗出、皮疹、平滑肌痉挛等。

3.2. 在使用某些抗肿瘤药物如紫杉醇、多西他赛和培美曲塞时,应按照说明书要求给予地塞米松进行化疗药物的预处理。用药剂量及目的见下表。

对严重肝功不全者,昂丹司琼的一日总量不宜超过8毫克。腹部手术者不宜使用,以免掩盖回肠或胃扩张症状。

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对于紫杉醇预处理使用糖皮质激素,药品说明书及相关资料均推荐用药前 12 h 及 6 h 给予口服地塞米松片(或用药前 30~60 min 静滴地塞米松注射液)。

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对高血压未控制者,托烷司琼或多拉司琼的一日剂量不得超过10毫克。另外托烷司琼与食物同服可使其吸收略延迟;与利福平或其他肝药酶诱导药物合用需增加剂量。

与大部分的细胞毒药物相似,铂类药物引起的CINV按发生时间分为急性(给药24h内)、延迟性(给药24h后)、预期性、爆发性、难治性5类。

对于恶性肿瘤化疗的患者来说,地塞米松具有以下优点:

表 2 化疗药物的预处理时地塞米松的用药剂量及目的

5-羟色胺受体阻断剂对妊娠期妇女慎用,哺乳期妇女接受治疗时应停止哺乳。

应用NK-1受体拮抗剂(如阿瑞匹坦)、5-HT3受体拮抗剂(司琼类药物)、肾上腺皮质激素(如地塞米松)、多巴胺受体抑制剂(如甲氧氯普胺)、精神类药物(如氟哌啶醇、奥氮平等)以及抗组胺药(如苯海拉明、异丙嗪)等药物,可以对铂类药物引起的CINV起到预防与治疗作用。

  1. 相较于短、中效糖皮质激素,抗炎、抗过敏、抗休克作用显著;

  2. 对水钠潴留和促进排钾作用很轻,不加重患者水肿及电解质紊乱;

  3. 无需肝脏代谢即可发挥作用,不加重肝脏负担;

  4. 从药物经济学角度及用药便宜性方面较为适宜。

注:d-1,1,2*:化疗前一天,当天,后一天。

对化疗导致迟发性呕吐的首选药

腹泻

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阿瑞匹坦(Aprepitant)为神经激肽受体阻断剂,止吐的作用机制不同于5-HT3受体阻断剂,其通过阻断大脑中神经激肽-1受体而起到止吐作用。由经顺铂和其他高度致吐化疗药于化疗后接受5-HT3受体阻断剂治疗的肿瘤患者,约有半数不会出现恶心、呕吐症状,但阿瑞匹坦可控制化疗后急性及迟发性的恶心、呕吐。有些迟发性恶心、呕吐是在患者接受化疗药治疗后24小时以后发生的。阿瑞匹坦口服剂量为第一日125毫克,于化疗前l小时内服用,第2~3日为80毫克,于每日早晨服用1次,连续服用3天。但应注意:对过敏者禁用;对正接受华法林治疗的患者,联合应用阿瑞匹坦时应每3日检测一次血常规,以确定是否需要调整华法林剂量。阿瑞匹坦可与一些药物发生相互作用,其中包括一些化疗药、口服避孕药、抗凝血药等,阿瑞匹坦是肝酶CYP3A4的阻断剂,禁与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑和西沙必利等药联合应用,对接受通过CYP3A4途径代谢的药物治疗的患者应慎用。

铂类药物可引起腹泻。其中奥沙利铂(发生率为41%,III°及以上为5%)引起化疗相关性腹泻的发生率较高,卡铂(6%)、奈达铂(5%)、洛铂(3.5%)、顺铂(<1%)的发生率较低。

因此,一般情况下,不建议将地塞米松替换为其他糖皮质激素作为预防治疗。

常见的不合理用药

预防紫杉醇所致呕吐的应对

发生腹泻一般常规给予洛哌丁胺(易蒙停)治疗,首剂4mg,以后每2小时2mg,末次腹泻后再服6次,但用药时间不超过48小时;严重腹泻时若易蒙停治疗失败,推荐使用奥曲肽100-150μg,皮下注射,Q8h;同时需注意水电解质平衡,伴发热或严重中性粒细胞减少时,考虑使用抗菌素。

问题二

  1. 经常用于感染病人的退热和止咳

紫杉烷类药物是一类新型抗微管药物,可促进微管双聚体装配成微管并通过干扰去多聚化过程使微管稳定,从而抑制微管网正常动力学重组导致细胞分裂受阻。它是一类广谱抗肿瘤药,包括紫杉醇(Paclitaxel)和多西他赛(Docetaxel),其作用机制相似,但抗瘤谱并不完全一致,二者的不良反应亦不完全一致。如紫杉醇因其以特殊溶媒Cremophor-EL进行溶解而可能导致严重的超敏反应,发生率高达39%,几乎均发生在最初给药后10分钟,表现为皮肤潮红、瘙痒、皮疹、呼吸困难、低血压、胸痛、血管神经性水肿等。

肝毒性

苯海拉明能否用异丙嗪等替代?

激素无抗菌作用,只在严重感染时与足量的抗菌药物同用以缓解中毒症状和器质性损伤,一般感染使用激素不仅达不到治疗效果,还会降低机体的防御功能,促使感染扩散,病情加重,病程延长。

为预防过敏反应,需常规进行糖皮质激素、抗组胺药和组胺H2受体阻断剂的预处理,以防止严重的超敏反应。预防用药,在治疗前12小时及6小时口服地塞米松20毫克,治疗前30~60分钟肌内注射苯海拉明50毫克,以及治疗前30~60分钟静脉注射西咪替丁300毫克或雷尼替丁50毫克。

铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶(ALT/AST/ALP)或胆红素(TB)的升高,多表现为一过性、可逆性的改变,其中卡铂、奥沙利铂的肝功异常发生率较高,分别为24%与46%。

苯海拉明为 H1 受体阻断剂,可与组胺竞争性拮抗 H1 受体,从而抑制组胺释放介导的过敏反应。药品说明书及相关指南均推荐使用苯海拉明作为紫杉醇用药前预处理,部分资料提示可选用同类药物,笔者认为有以下三点不妥之处:

  1. 常用于治疗非炎性疼痛

紫杉醇的外周神经毒性也更为常见,其具体机制尚未明了,可能与剂量累积有关,也可能与溶媒的神经毒性有关;紫杉醇另一重要不良反应为心脏毒性,常见的有心动过缓和无症状的低血压。多西他赛与其相比,神经毒性和心脏毒性都较轻,但其骨髓抑制较明显,为主要剂量限制性毒性,另外其可导致持续的液体潴留,也会发生超敏反应,因此建议口服地塞米松以减少液体潴留和超敏反应。

奥沙利铂引起的肝损伤可出现特征性的“蓝肝”,与奥沙利铂损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征(HSOS)有关,临床上常表现为肝区疼痛、体重增加、腹水、肝肿大和黄疸;病理学特征为肝窦扩张充血、小叶中央静脉纤维性阻塞、窦周纤维化、小叶中央肝细胞坏死等。

1. 药物临床试验中,选用预处理药物为苯海拉明,且已证实紫杉醇的蛋白结合率不受西咪替丁、雷尼替丁、地塞米松或苯海拉明的影响。若换用其他同类药物,或许可以起到抗过敏的作用,但不能保证与紫杉醇没有药物相互作用。

肿瘤病人多伴有疼痛,GCs 有很强的抗炎作用,抑制炎性介质浸润和渗出,消减细胞间质水肿,可作为辅助用药缓解炎性相关疼痛。GCs 不应长期用于治疗非炎性疼痛,会增加药物不良反应发生率。慢性癌痛应按照三阶梯止痛原则使用止痛药物。

怀疑铂类药物引起的肝损伤,出现以下任何一项者需停用可疑药物:

2. 异丙嗪说明书提示,顺铂等耳毒性药与异丙嗪同用时,其耳毒性症状可被掩盖。紫杉醇与顺铂联合化疗的情况不在少数,采用这种方案的患者均不推荐选择异丙嗪预处理。

  1. 临床习惯输注人血白蛋白或成分血前给予 GCs 预防过敏

①ALT或AST>8ULN;

3. 据文献报道,卵巢癌化疗时,使用异丙嗪会降低紫杉醇的效果,机制可能与异丙嗪促进肿瘤血管生成有关。因而,卵巢癌使用紫杉醇化疗时,不建议选择异丙嗪预处理。

目前没有证据显示预防性用药有益。具有轻度过敏反应既往史的患者,可直接输血,无需预先用药。如果再次出现轻度过敏反应,可减慢输血速度,给予全身性抗组胺药物,也可采用针对更为严重的过敏反应的干预措施,但至今没有激素类药物使用的研究报告[6]。

②ALT或AST>5ULN,持续2周以上;

因此,不建议采用异丙嗪等替代苯海拉明。

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③ALT或AST>3ULN,并且TBIL或INR升高至1.5-2倍ULN;

问题三

药物相互作用

④ALT或AST>3ULN,并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象,或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。

西咪替丁能否用质子泵抑制剂替代?

GCs 是细胞色素 P450 酶的底物,其主要经 CYP3A4 酶代谢。而很多药物也须经 CYP3A4 酶代谢,当 GCs 与这些药物合用时,其代谢有可能被显著改变,使其药效减弱或毒性增加。因此,临床使用如下药物时,需要做相应处理,如注意用量、调整剂量或监测相应指标等。

肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗,待血清生化指标稳定或好转,可改用抗炎护肝药物联合多烯磷脂酰胆碱等必需磷酯类药物治疗,一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。铂类药物主要经肾脏排泄,目前尚无肝功能异常情况下的铂类用药剂量调整方案,原则上待肝ALT/AST、ALP降至1级,TB恢复正常后可开始下一周期化疗。

西咪替丁与雷尼替丁均为 H2 受体阻断剂,说明书批准适应证为:用于缓解胃酸过多引起的胃痛、胃灼热感、反酸。然而,组胺作用于 H2 受体,除促胃酸分泌作用外,还具有部分扩张血管和心脏的正性频率作用,也参与过敏反应的发生。

  1. 利尿药 (如噻嗪类或呋塞米,保钾利尿药除外)

肾毒性

此处西咪替丁或雷尼替丁用于紫杉醇用药前的预处理,主要目的在于预防过敏反应的发生,并非为了减轻紫杉类药物本身及服用大剂量地塞米松片后可能导致的胃酸分泌增加等胃肠道不适。因而,不能使用质子泵抑制剂及其他类抑酸药物代替 H2 受体阻断剂。

结果:合用可过度失钾,引起低钾血症。

肾脏是铂类药物的主要排泄器官,因此肾脏很可能受到铂类药物的损害,临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。顺铂引起的肾毒性发生率为28-36%,卡铂为27%、奈达铂为10-15%,奥沙利铂、洛铂引起的肾毒性少见。

2.NSAIDs

肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性,无论急性肾毒性还是慢性肾毒性均与顺铂作用有关。水化可以减少顺铂引起的急性肾功能衰竭。一般来说,顺铂剂量>50mg/m2时即需要水化,否则可能引起不可逆的肾脏损害。

结果:合用可增加消化道出血和溃疡发生率。

生理盐水、高张生理盐水、水化中加入甘露醇、呋塞米利尿等水化方案均能有效降低顺铂引起的肾毒性,目前对于顺铂水化尚无统一的标准方案,水化的目的是保证患者有足够的尿量(顺铂治疗后至少6小时内尿量在100-200ml/h之间)。

  1. 巴比妥类药、苯妥英、卡马西平、利福平

因此总的来说,水化方案需结合患者的具体情况:肾功能、化疗前血容量、患者是否对“盐负荷”存在禁忌(如:失代偿心脏疾患、全身水肿)、患者对口服补液的依从性等进行实施。

结果:合用可促进 GCs 代谢,使其作用减弱。

神经毒性

  1. 抗凝血药、口服降糖药

铂类药物会引起不同程度的神经损害,主要表现为外周神经毒性、听力下降、中枢神经毒性。其中奥沙利铂、顺铂的神经毒性最为常见,卡铂在常用剂量下神经毒性少见。

结果:合用可减弱以上药物的作用。

不同铂类药物引起的神经毒性的临床特征

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顺铂的神经毒性呈剂量依赖性,症状通常出现在接受累积剂量达500-600mg/m2的患者中。神经病变通常可逆,但往往需要1年甚至更长的时间才能恢复。氨磷汀、维生素E、谷胱甘肽可能对顺铂引起的外周神经毒性起到保护作用,但疗效目前尚不确切。抗抑郁药如度洛西汀可用于治疗顺铂引起的神经性疼痛。

神经毒性也是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性:

急性神经毒性:表现为一过性的感觉异常、感觉迟钝、感觉减退,或发生急性咽喉感觉异常综合征,该综合征(发生率为1-2%)主要特征是伴吞咽困难和/或呼吸困难的主观感觉,但无任何呼吸困难的客观征象(无发绀或缺氧症的发生),也不伴有喉痉挛或支气管痉挛(无喘鸣或哮鸣)。

急性神经毒性发生的可能性与严重性与奥沙利铂的给药剂量及输注速度有关;遇冷更容易触发急性神经毒性或使症状加重。85-95%的患者在输注的数小时内会出现,但一般为轻度,在几小时或几天内可缓解。延长输注时间(6h输注)可减少咽喉感觉异常的发生

慢性神经毒性:与奥沙利铂的累积给药剂量密切相关,当累积剂量为750mg/m2时,15%的患者会出现,当累积剂量达1170mg/m2时,50%的患者会出现,主要表现为初始时肢体感觉麻木和感觉异常持续不退,随后发生震荡感受降低、本体感受迟钝、精细分辨力减退。发生慢性神经毒性的患者大部分可恢复,中位恢复时间为治疗终止后13周。

钙镁合剂、抗癫痫药、谷胱甘肽、α-硫辛酸、维生素E、氨磷汀、神经生长因子等药物对奥沙利铂引起的慢性神经毒性可能有缓解作用,但疗效目前均不确切。临床目前采用间歇使用奥沙利铂的“打打停停”(“Stop and Go”)策略给药,以提高患者发生慢性神经毒性的累积剂量的阈值,对疗效影响较小或不受影响。抗抑郁药如度洛西汀可用于治疗奥沙利铂引起的神经性疼痛。

过敏反应

铂类药物引起的过敏反应属I型过敏反应,由IgE介导,通常在化疗开始数个疗程后出现,主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛、低血压等。

不同铂类药物引起的过敏反应的临床特征

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发生I-II级过敏反应的患者,下一程化疗仍可以继续给予铂类药物,可采用以下方法降低过敏反应再次发生的风险:①延长铂类药物的输注时间;②给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等药物进行“预处理”,需要注意的是上述方法并不能完全避免过敏反应的发生,患者在化疗过程中仍需注意严密监护。发生III-IV级过敏反应的患者不应再重新使用铂类药物。

其它

血管刺激性

大部分铂类药物属于血管刺激剂,输注过程中可引起疼痛。铂类药物在输注过程中应注意防止外渗,发生外渗时的处理方法如下:

  1. 立即停止输注,不要冲管,避免外渗部位加压;
  2. 抬高患肢,保留针头,尽量回抽渗漏在皮下的药液;
  3. 局部冷敷,15-20min/次,一日至少4次(奥沙利铂遇冷刺激会诱发神经毒性,应采取局部热敷的方法);
  4. 一些解毒剂(如:10%硫代硫酸钠局部注射:通过保留的静脉通道每外渗1ml,注射2ml;若已拔针则采用皮下注射)可以减少顺铂、卡铂外渗造成的损害。

电解质紊乱

电解质紊乱常见于顺铂与卡铂。

低镁血症是顺铂最常见的电解质异常,与剂量有关,也可发生在一次单一治疗后,与顺铂造成肾小管损伤干扰镁的重吸收有关,低镁血症患者可发生手足抽搐,化疗过程中应注意血电解质特别是血镁的监测。

卡铂不会对肾小管造成累积性的损伤,血清电解质可发生20-29%的暂时性降低,特别是钠、钾、镁、钙。

致突变、致畸和致癌作用

铂类衍生物都具有致突变、致畸和致癌作用。以顺铂或卡铂为基础的卵巢癌化疗,中度白血病发生的危险性上升4倍;奥沙利铂给药后数月或数年,可引发白血病、肺纤维化。

参考来源:

广东省药学会. 铂类药物临床应用与不良反应管理专家共识. 2018.

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